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Il testosterone è il principale ormone maschile responsabile della regolazione della differenziazione sessuale, della produzione di caratteristiche sessuali maschili, della spermatogenesi e della fertilità. Gli effetti del testosterone si manifestano per la prima volta nel feto. Durante le prime 6 settimane di sviluppo, i tessuti riproduttivi di maschi e femmine sono identici. Intorno alla 7a settimana di vita, il gene SRY (gene legato al sesso sul cromosoma Y) dà inizio allo sviluppo dei testicoli. Le cellule del Sertoli delle corde testicolari (testicoli fetali) si sviluppano infine in tubuli seminiferi. Le cellule del Sertoli producono una sostanza inibitrice della mulleriana (MIS), che porta alla regressione delle tube di Falloppio, dell’utero e del segmento superiore della vagina (strutture mulleriane normalmente presenti nelle femmine). Le cellule di Leydig e le cellule endoteliali fetali migrano nella gonade e producono testosterone, che favorisce la differenziazione delle strutture del dotto di Wolffian (dotto mesonefrico) che diventeranno il tratto urogenitale maschile. Il testosterone viene anche convertito in diidrotestosterone (DHT) in periferia (vedi sotto) e induce la formazione della prostata e dei genitali esterni maschili. Il testosterone è anche responsabile della discesa dei testicoli attraverso il canale inguinale, che avviene negli ultimi 2 mesi di sviluppo fetale. Quando un embrione manca di un cromosoma Y e quindi del gene SRY, si sviluppano le ovaie. Le ovaie fetali non producono quantità adeguate di testosterone, quindi i dotti di Wolffian non si sviluppano. In questi individui si verifica anche un’assenza di MIS, che porta allo sviluppo dei dotti mulleriani e delle strutture riproduttive femminili.

Funzione

Il testosterone è responsabile dello sviluppo sessuale primario, che comprende la discesa dei testicoli, la spermatogenesi, l’ingrossamento del pene e dei testicoli e l’aumento della libido. La discesa dei testicoli nello scroto inizia di solito intorno ai 7 mesi di gestazione, quando i testicoli iniziano a secernere quantità ragionevoli di testosterone. Se un bambino maschio nasce con testicoli non scesi ma normali che non scendono entro i 4-6 mesi di età, la somministrazione di testosterone può aiutare i testicoli a scendere attraverso i canali inguinali.

Il testosterone è anche coinvolto nella regolazione delle caratteristiche maschili secondarie, che sono quelle responsabili della mascolinità. Queste caratteristiche sessuali secondarie includono i modelli di capelli maschili, i cambiamenti vocali e l’approfondimento della voce, gli effetti anabolici, che comprendono gli scatti di crescita nella pubertà (il testosterone aumenta la crescita dei tessuti a livello della placca epifisaria all’inizio e l’eventuale chiusura della placca più tardi nella pubertà) e la crescita dei muscoli scheletrici (il testosterone stimola la sintesi proteica). Il testosterone stimola anche l’eritropoiesi, con conseguente aumento dell’ematocrito nei maschi rispetto alle femmine. I livelli di testosterone tendono a diminuire con l’avanzare dell’età; per questo motivo, gli uomini tendono a sperimentare una diminuzione delle dimensioni dei testicoli, un calo della libido, una minore densità ossea, una diminuzione della massa muscolare, un aumento della produzione di grasso e una diminuzione dell’eritropoiesi, con conseguente possibile anemia.

Meccanismo

Nella pubertà, l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei livelli di testosterone e della funzione gonadica. L’ipotalamo secerne GnRH, che viaggia lungo il sistema portale ipotalamoipofisario fino all’ipofisi anteriore, che secerne l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo-stimolante (FSH). L’LH e l’FSH sono due ormoni gonadotropi che viaggiano nel sangue e agiscono sui recettori delle gonadi. L’LH, in particolare, agisce sulle cellule di Leydig per aumentare la produzione di testosterone. Il testosterone limita la propria secrezione attraverso un feedback negativo. Livelli elevati di testosterone nel sangue si ripercuotono sull’ipotalamo per sopprimere la secrezione di GnRH e si ripercuotono anche sull’ipofisi anteriore, rendendola meno reattiva agli stimoli del GnRH.

Per tutta la vita riproduttiva dei maschi, l’ipotalamo rilascia GnRH in impulsi ogni 1-3 ore. Nonostante questo rilascio pulsatile, tuttavia, i livelli plasmatici medi di FSH e LH rimangono abbastanza costanti dall’inizio della pubertà, dove i livelli raggiungono un picco, fino alla terza decade di vita, dove i livelli raggiungono il picco e iniziano lentamente a diminuire. Prima della pubertà, i livelli di testosterone sono bassi, il che riflette la scarsa secrezione di GnRH e gonadotropine. I cambiamenti nell’input neuronale all’ipotalamo e nell’attività cerebrale durante la pubertà causano un aumento drastico della secrezione di GnRH.

Le cellule di Leydig nei testicoli hanno la funzione di trasformare il colesterolo in testosterone. L’LH regola la fase iniziale di questo processo. Due importanti intermedi di questo processo sono il deidroepiandrosterone (DHEA) e l’androstenedione. L’androstenedione viene convertito in testosterone dall’enzima 17-beta-idrossisteroide deidrogenasi. La maggior parte del testosterone è legata alle proteine plasmatiche, come la globulina legante gli ormoni sessuali e l’albumina. La maggior parte del testosterone legato alle proteine costituisce un surplus di ormone testosteronico per l’organismo. Le piccole quantità di testosterone libero presenti nel sangue agiscono a livello dei tessuti, principalmente le vescicole seminali, le ossa, i muscoli e la ghiandola prostatica. A livello cellulare, il testosterone viene convertito in diidrotestosterone dall’enzima 5-alfa-reduttasi. Il testosterone e il diidrotestosterone possono legarsi ai recettori cellulari e regolare l’espressione delle proteine. Sia gli uomini che le donne producono anche androgeni ad azione debole nella zona reticolare delle ghiandole surrenali. Questi androgeni ad azione debole sono noti come deidroepiandrosterone e androstenedione. Si legano ai recettori del testosterone con minore affinità, ma possono essere convertiti in testosterone nei tessuti periferici se prodotti in quantità elevate.

Test correlati

Le caratteristiche della carenza di testosterone possono essere molto evidenti, per questo i primi passi nella diagnosi di ipogonadismo maschile prevedono un’anamnesi e un esame fisico adeguati. Le caratteristiche indicative dell’ipogonadismo maschile possono essere suddivise in pre-puberali e post-puberali. Le caratteristiche pre-puberali includono testicoli piccoli (meno di 20 ml di volume), fallo piccolo, diminuzione dei caratteri sessuali secondari (ad esempio, peli facciali o ascellari), ginecomastia, difficoltà ad acquisire massa muscolare, proporzioni eunucoidi, bassa conta spermatica e scarsa energia/libido. Le caratteristiche post-puberali includono quelle precedentemente menzionate (eccetto le dimensioni del fallo e le proporzioni eunucoidi), oltre all’osteoporosi e alle vampate di calore con ipogonadismo grave.

Se il medico si aspetta un ipogonadismo sulla base dell’anamnesi e della visita medica, è necessario prelevare il testosterone totale nel siero tra le 8 e le 10 del mattino. Livelli normali possono indicare un testosterone basso eugonadico. Se i livelli sono bassi, è necessario ripetere il prelievo insieme ai livelli di FSH e LH. Un testosterone basso in presenza di FSH/LH normali indica un ipogonadismo secondario. I passi successivi dovrebbero essere quelli di ottenere i livelli di prolattina, T4, cortisolo delle 8 AM, ferro e ferritina, nonché la risonanza magnetica cerebrale. Un testosterone basso in presenza di FSH/LH elevati indica un ipogonadismo primario. In caso di ipogonadismo primario, è necessario stabilire il cariotipo.

Anche l’iperandrogenismo ha diverse presentazioni cliniche, a seconda dello stato puberale e del sesso. I ragazzi in età prepuberale con iperandrogenismo possono presentare virilizzazione. La virilizzazione comprende l’ingrossamento del pene, la crescita eccessiva di peli nelle aree androgeno-dipendenti e l’approfondimento della voce. Nelle ragazze in età prepuberale, l’iperandrogenismo può portare a clitoromegalia, acne e irsutismo. Nei maschi adulti, gli effetti dell’eccesso di testosterone dipendono dal fatto che la fonte sia surrenalica o esogena. Gli aumenti degli androgeni surrenali hanno pochi effetti osservabili nei maschi e non causano un aumento della massa muscolare o della crescita dei peli. Nelle donne adulte, l’aumento degli androgeni surrenali può causare acne, irsutismo, irregolarità mestruali, infertilità, calvizie maschile o virilizzazione.

Il testosterone può essere utilizzato per trattare e gestire diverse condizioni mediche. Le condizioni mediche in cui il testosterone può essere utilizzato includono il cancro al seno metastatico, il ritardo della pubertà, l’ipogonadismo ipogonadotropo (congenito o acquisito) e l’ipogonadismo primario. Gli effetti tossici del testosterone e degli androgeni sintetici comprendono l’eccessiva mascolinizzazione, l’irsutismo, la diminuzione delle mestruazioni, l’acne e l’ingrossamento del clitoride. Raramente, gli androgeni sintetici possono causare adenoma epatico, ittero colestatico e ipertrofia prostatica. Gli androgeni sintetici e il testosterone sono controindicati in gravidanza.

Gli antagonisti degli androgeni sono di diversi tipi. Gli analoghi del GnRH, se somministrati in modo continuativo, possono agire come farmaci di castrazione medica e sono utilizzati nel trattamento del cancro alla prostata. Gli inibitori del recettore degli androgeni, come la flutamide e lo spironolattone, possono essere utilizzati per i pazienti con irsutismo. Gli inibitori della sintesi degli steroidi, come il ketoconazolo, possono essere utilizzati nella malattia di Cushing. Gli inibitori della 5-alfa reduttasi, come la finasteride, possono essere utilizzati per trattare l’iperplasia prostatica benigna.